研究人员开发了一种工具，为细胞之间的因果关系以及这些关系如何随时间变化提供了新的见解。

这项研究今天以预印本的形式发表在《eLife》杂志上，被编辑们描述为一项基础研究，提出了一种新的数据处理管道，可以用来更好地理解细胞与细胞之间的相互作用。利用芯片上的肿瘤生态系统数据令人信服地说明了这种管道的效用，但它也可以应用于在其他科学领域进行因果发现，这意味着这项工作可能具有广泛的应用前景。

在不同实验条件下获得活细胞图像的能力使得提取关于细胞形状和状态及其与其他细胞相互作用的宝贵信息成为可能。但是，这些丰富的信息仍然没有得到充分利用，因为直到现在，还缺乏方法和工具来确定所看到的特征之间的因果关系。这种查明因果关系的能力被称为因果发现。

这个名为CausalXtract的新工具改编自之前的一种发现方法，该方法可以从生物系统中学习因果网络，但没有关于事件时间的信息。

“我们以前的因果发现工具可以学习广泛的生物学或生物医学数据的同时代因果网络，从单细胞基因表达数据到患者的医疗记录，”共同主要作者Franck Simon解释说，他是法国索邦大学居里研究所的研究工程师。

“然而，活细胞延时成像数据包含细胞动力学的信息，这可以促进发现新的因果过程，基于未来事件不能导致过去事件的假设。”

西蒙与Maria Colomba comes(当时是意大利罗马大学电子工程系的博士生，现在是意大利巴里肿瘤研究所的研究员)和Tiziana tocci(索邦大学居里研究所PSL大学居里研究所的博士生)共同担任该论文的主要作者。

为了探索这一点，CausalXtract重建了时间展开的因果网络，其中每个变量由不同时间点的几个节点表示。这考虑了数据中连续时间步长之间的联系。这种基于图表的因果关系超越了早期的时间因果关系模型(“格兰杰因果关系”)，后者可以忽略实际的因果关系，正如研究中所证明的那样。

Simon补充道:“我们使用人工数据集对该工具进行基准测试，这些数据集在时间步长和网络大小方面与现实世界的数据相似，发现它与现有方法相匹配或优于现有方法，同时运行速度更快。”

为了用真实的生物学数据测试该工具的性能，研究小组使用了来自肿瘤芯片模型的延时图像数据，展示了抗癌药物曲妥珠单抗的效果。肿瘤芯片模型复制肿瘤的三维结构和微环境，包括肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞和内皮细胞。

从这个模型中，“我们从原始图像中提取了细胞特征，如几何形状、速度、细胞分裂、细胞死亡以及短暂和持续的细胞间相互作用，”Tocci说。然后，研究小组根据不同时间点的细胞特征、相互作用和治疗条件的信息，重建了一个时间展开的因果网络。

“这种重建揭示了新的生物学相关见解，并证实了细胞之间现有的已知关系，”该研究的合著者玛丽亚卡拉帕里尼说，她监督了居里研究所的肿瘤芯片实验。

例如，该模型证实，曲妥珠单抗治疗增加了细胞死亡和癌症与免疫细胞之间相互作用的数量，但它也首次表明，癌症相关成纤维细胞(CAFs)独立地阻止癌细胞死亡。虽然已经有报道称CAFs降低了治疗的有效性，但这些发现为这种情况的发生提供了新的见解。

该团队还感兴趣地注意到，CausalXtract在不同的时间点识别出相反的效果。例如，它捕捉到细胞的偏心度——细胞偏离正常圆形的程度——在细胞分裂的不同阶段发生变化。

细胞分裂的后期阶段与细胞偏心率的增加有关，但在细胞分裂前2-4小时，一旦决定分裂，偏心率就会下降。这证明了该工具在揭示细胞特征之间新颖且可能滞后的因果关系方面的潜力。

“CausalXtract为分析活细胞成像数据开辟了新的途径，用于一系列基础和转化研究应用，例如使用肿瘤芯片来筛选患者来源的肿瘤样本的免疫治疗反应，”共同资深作者Eugenio Martinelli说，他是罗马大学电子工程系的全职教授。

“随着几乎无限的活细胞图像数据的出现，非常需要灵活的解释方法，我们相信CausalXtract可以带来基于因果发现的独特见解，以解释这些信息丰富的数据，”共同资深作者herv Isambert补充道，他是巴黎索邦大学居里研究所CNRS组长。